מעבר מנוירוטרנסמיטורים לנוירומודולטורים:

• המוח אינו פועל רק באמצעות העברה סינפטית שהיא נקודתית ומהירה, הוא משתמש בנוירומודולציה - תהליך שבו חומרים כימיים משנים את תכונות הרשת כולה, את התנגדות הממברנה ואת ההסתברות לשחרור סינפטי.

ההבדלים בין נוירוטרנסמיטר לנוירומודולטור:

• העברה סינפטית:
  • מבוססת על שחרור של נוירוטרנסמיטר מוזיקולות אל המרווח הסינפטי, כך שהוא משפיע על נוירון בודד.
  • פועלת כמו "פיפטה" שמעבירה חומר בצורה מדויקת.
• העברה מודולטרית:
  • משפיעה באופן רוחבי ונרחב על אוכלוסייה של נוירונים במקביל.
  • פועלת כמו "שפיכת דלי מים" על הרקמה.
• מנגנון הקולטנים וזמן ההשפעה:
  • אחד המאפיינים המרכזיים של נוירומודולטורים הוא עברה דרך קסקדה של שליחים משניים (second Messenger), מכיוון שהם נקשרים לרצפטורים מטבוטרופיים. כתוצאה מכך, השפעתם איטית יותר אך ארוכת טווח ויכולה להימשך דקות, שעות ואף ימים.
• אחסון ופיזור:
  • נוירומודולטורים גם ארוזים בוזיקולות ומשוחררים מהתא. עם זאת, מנגנון פיזורם מגוון, הם יכולים:
    • להשפיע על דנדריטים.
    • להתקבל חזרה על ידי הטרמינל הפרה סינפטי (כאוטו-רצפטורים שמשנים את הסתברות השחרור העתידית).
    • להישאר בתמיסה החוץ תאית.
    • להיות מופרשים כהורמונים אל זרם הדם.

אנטומיה ואינטגרציה של המערכות המודולטוריות:

• מיקום נפרד:
  • בניגוד לנוירוטרנסמיטורים הנמצאים בכל הקורטקס, נוירומודולטורים שונים מיוצרים על ידי צברי נוירונים, שיושבים במקום נפרד עמוק בגזע המוח, ושולחים משם שלוחות אקסונים ארוכות לרחבי קליפת המוח.
  • 
• תקשורת בין המערכות:
  • ניתן לראות שכל קבוצות הנוירונים שמרכיבות את המערכות המודולטוריות השונות יושבות באותו אזור (גזע המוח).
  • מכך, הסיקו החוקרים שהמערכות מדברות אחת עם השנייה, מבקרות זו את זו, ומקבלות קלטים מאזורים כמו הקורטקס הפרונטלי, כדי לקבוע במשותף את מצב הרשת כולו.
  • 

מחסום דם-מוח (BBB) וייצור מקומי:

• המוח דורש סביבה כימית מבודדת. ה - BBB עושה הפרדה בין נוירומודולטורים שמשפיעים על הגוף, לבין אלו שיש במוח, ומונע מהם לחדור פנימה.
• שימוש בפריקורסורים:
  • בשביל ליצור את הנוירומודולטורים במוח, התאים זקוקים לחומרי גלם מהגוף (פריקורסורים - לרוב, חומצות אמינו) שכן מסוגלים לחצות את ה - BBB.
  • לאחר חדירתם, המוח מייצר מהם את המודולטורים בתהליך אנזימטי.

המערכות המודולטוריות השונות:

• השפעה תלוית רצפטור ורקמה:
  • אותו נוירומודולטור יכול ליצור אפקטים שונים, ואפילו מנוגדים, בהתאם לרקמה ולסוג הרצפטור המטופל.
  • הפעלה של רצפטור אחד תגרום לדפולריזציה ואחר להיפרפולריזציה באותו התא.
• תאים קטכולאמינרגיים:
  • משפחה של נוירומודולטורים (הכוללת דופמין, נוראפינפרין, ואפינפרין) שכולם מיוצרים מאותו פריקורסור התחלתי (טירוזין) דרך קסקדה אנזימטית משותפת.
  • הם מווסתים פעילות של תאי עצב ותאי גלייה, פלסטיות סינפטית, ותהליכי דלקת.
• דופמין:
  • קשור לציפייה ולתגמול.
  • נוירונים דופמינגריים יורים אונליין לפני קבלת התגמול (קידוד ציפייה).
• אצטילכולין:
  • בשריר הוא מתפקד כנוירוטרנסמיטר.
  • במוח מתפקד כנוירומודולטור
• סרטונין:
  • מווסת מצב רוח.

שמירה אבולוציונית:

• נוירומודולטורים נשמרים גנטית ואבולוציונית.
• שמירה זו מתקיימת במגוון רחב של בעלי חיים, מזבובים עד ליונקים, כאשר אצל כולם תמיד קיימת מערכת של העברה מהירה, שלצידה פועלים מודולטורים ארוכי טווח לבקרת הרשת.